Peptidilääkkeet määritellään yleensä polymeereiksi, jotka koostuvat amidisidoksista, joissa on alle 40 aminohappotähdettä.Johtuen peptidilääkkeiden korkeasta reseptoriaktiivisuudesta ja selektiivisyydestä, joilla on alhainen sivuvaikutusten riski, lääketeollisuuden peptidejä kohtaan on ollut suurta kiinnostusta.Tänä aikana oli myös monia tähtilääkkeitä, jotka keskittyivät pääasiassa aineenvaihduntasairauksien teollisuuteen, kuten GLP-1-analogi somalutidi, mahalaukkua estävä peptidi (GIP) glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) tesiparatidi ja muut kaksoislääkkeet. -reseptoriagonistit.Lisäksi PDC- ja RDC-lääkkeiden nousun myötä.Tällä hetkellä polypeptidilääkevalmisteiden valmistusmenetelmiä ovat pääasiassa kemiallinen synteesi ja biologinen fermentaatio.Biofermentaatiota käytetään pääasiassa pitkien peptidien tuottamiseen.Edut ovat alhaiset tuotantokustannukset, mutta kyvyttömyys tuoda luonnottomia aminohappoja peptidisekvenssiin ja kyvyttömyys suorittaa erilaisia koristeita peptidiketjussa.Siksi sen käyttö on myös erittäin rajoitettua.Kemiallisiin synteesimenetelmiin kuuluvat kiinteäfaasisynteesi ja nestefaasisynteesi.Kiinteäfaasisynteesillä on merkittävä etu nestefaasisynteesiin verrattuna: reaktiossa voidaan käyttää ylimäärää materiaalia täydellisen kytkennän varmistamiseksi.Ylimääräiset aminohapot, kutistusaineet ja sivutuotteet voidaan poistaa yksinkertaisilla puhdistustoimenpiteillä, välttäen monimutkaisia jälkikäsittely- ja puhdistustoimenpiteitä ja parantamalla työn tehokkuutta, joten kiinteäfaasisynteesimenetelmä on ollut laajimmin käytetty."Peptidien synteesin kemiallisen synteesin raaka-aineita ovat lähtöaineet, reagenssit ja liuottimet."Niiden laadulla, erityisesti lähtömateriaalin laadulla, voi olla erilainen vaikutus API:n laatuun.Lähtöaineella tarkoitetaan pääasiassa peptidiketjumodifioitujen rasvahappojen taattuja aminohappojohdannaisia, polyetyleeniglykolia jne. Tärkeinä rakennefragmentteina ne luokitellaan API-rakenteen materiaaleiksi, mikä liittyy suoraan API:n laatuun.Siksi meidän tulisi keskittyä lähtöaineen hallintaan.
I. Järkeistä alkuperäisen materiaalin valinta
ICHQ11 ehdottaa selkeästi, että jos markkinoilla myytyä kemiallista tuotetta käytetään lähtöraaka-aineena, hakijan ei yleensä tarvitse keskustella sen kohtuullisuudesta.Markkinoilla myytäviä kemiallisia tuotteita voidaan yleensä käyttää paitsi lääkkeiden lähtöaineina, myös niitä voidaan myydä ei-lääkemarkkinoilla.Räätälöidyt ja syntetisoidut yhdisteet eivät kuulu markkinoilla myytäviin kemiallisiin tuotteisiin.Vaikka ei ole olemassa ei-lääkemarkkinoita aminohappojen suojaamiseksi markkinoilla myytävien kemikaalien ICHQ11-määritelmän mukaisesti, ne ovat kompakteja, kemiallisesti erottuvia ja rakenteellisesti kirkkaita, helppo eristää ja puhdistaa, ja ne voidaan tunnistaa ja testata yleisillä analyyttisilla menetelmillä. .Niillä on vakaat kemialliset ominaisuudet ja niitä on helppo varastoida, kuljettaa ja syntetisoida
Ii.Lähtöaineessa olevien relevanttien aineiden valvonta
Edellä mainitut suojaavat aminohapot on sisällytetty API-rakenteeseen tärkeänä rakenteellisena osana, joka liittyy suoraan API:n laatuun.Siksi meidän tulee valvoa tiukasti alkuperäisen materiaalin epäpuhtauspitoisuutta, ymmärtää näiden epäpuhtauksien muuttuminen ja poistaminen vakiintuneessa prosessissa ja lopuksi selvittää niiden ja API:n epäpuhtauksien välinen suhde.
Polypeptidilääkelähtöaineiden ymmärtäminen
Kolmanneksi liuotinjäännös alkuperäisessä materiaalissa
Yleensä ottaen huomioon peptidien kiinteän faasin muodostuksen spesifisyyden, suuri määrä liuotinta käytetään peptidihartsin puhdistamiseen sen jälkeen, kun jokainen aminohappokytkentävaihe ja suojauksesta irrottaminen on suoritettu.Raakapeptidit, jotka on saatu krakkaamalla peptidihartsi, valmistetaan myös HPLC:llä ja pakastekuivataan.Siten on pieni riski, että pieni määrä liuotinta, joka on kiinnittynyt suojaaviin aminohappoihin, toimitetaan lopulliseen API:hen.Erityistä huomiota tulee kuitenkin kiinnittää asetaatti-, butyyliasetaatti- ja alkoholiliuottimien jäämiin, koska nämä liuottimet voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia aktiivisten aminohappojen tai peptidiketjujen kanssa aminohappojen aktiivisen kytkennän aikana.Esimerkiksi aminohappokytkennän aikana jäännösetikkahappo reagoi peptidiketjun paljastetun aminoryhmän kanssa, mikä johtaa peptidiketjun suljettuun päähän;Aminohappoaktiivisuuden aikana jäännösalkoholiliuotin voi reagoida aktiivisen karboksyyliryhmän kanssa, mikä johtaa aktiivisen aminohapon passivoimiseen, aminohapon ekvivalentin pienenemiseen ja lopulta johtaa epätäydelliseen aminohappokytkentään ja peptidiepäpuhtauksien puuttumiseen.Yhtiö valvoo butyyliasetaattia, alkoholia, metanolia ja etikkahappoa COA:ssa, esimerkkinä Zheng Yuan Biochemicalin aminohappo.Butyyliasetaatin standardi oli ≤0,5 % butyyliasetaattia, jonka todettiin itse asiassa olevan 0,10 %.Mukaan ICHQ3C, butyyliasetaatti kolmen tyyppisille liuottimille, asettaa standardiksi 0,5 % tai vähemmän ICHQ3C:n vaatimusten mukaisesti, mutta ottaen huomioon butyyliasetaattiaminoasetylointi voi johtaa riskiin, käsitellä myös butyyliasetaattia tutkimuksen standardoimiseksi , määrittää sopivammat standardit.
Postitusaika: 29.8.2023